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Il Disturbi del sistema nervoso periferico (SNP)

Prima di trattare gli aspetti generali dei disturbi dei nervi periferici (malattie dei nervi periferici e le lesioni dei nervi periferici) dobbiamo capire come è strutturato e come funziona il nostro Sistema Nervoso Periferico (SNP).

Che cos’è il sistema nervoso periferico (snp)

Il SNP comprende tutti i nervi cranici (tranne i primi due), le radici nervose spinali dorsali e ventrali, i gangli delle radici dorsali, i nervi spinali, i nervi segmentari, i plessi nervosi ed i nervi degli arti, e la maggior parte dei gangli e nervi autonomici.

A che cosa serve il sistema nervoso periferico

Il ruolo del SNP è semplice ma vitale: collegare il sistema nervoso centrale (cioè il cervello ed il midollo spinale) all’ambiente esterno ed all’ambiente interno del corpo. La maggior parte dei nervi periferici sono nervi misti che portano sia le informazioni sensoriali in ingresso (fibre afferenti) sia gli impulsi motori ed autonomici in uscita (fibre efferenti). Queste informazioni vengono trasportate dagli assoni.

Come è fatto il sistema nervoso periferico

I nervi periferici sono composti di fascicoli di endonevrio, che contiene numerose centinaia di fibre che sono chiamate assoni e da varie cellule di supporto. Ciascun fascicolo endoneurale è avviluppato dal perinevrio (numerosi strati concentrici di cellule simili ai fibroblasti). I tronchi nervosi sono composti di differenti fascicoli endoneurali tenuti assieme dall’epinevrio (una rete lassa di collageno e fibroblasti).

Come vengono nutrite le cellule del sistema nervoso periferico

Ci sono due reti complementari di vasi sanguiferi nei nervi: Un sistema epineurale di arteriole e venule, che sono tributarie dei vasi più importanti degli arti,
una serie di microvasi simil-capillari nell’endonevrio. Le anastomosi tra queste due reti sono estese e risultano in un sistema di robusto rifornimento.

Cosa sono gli assoni e cosa e' la mielina

Ciascun assone è una estensione longitudinale di un corpo cellulare neuronale. Il funzionamento ed il mantenimento degli assoni dipende dalla macchina genetica e biochimica del corpo cellulare. Un sistema bi-direzionale energia-dipendente di trasporto assonale veicola molecole strutturali e di segnale tra il corpo cellulare e le terminazioni assonali. Gli assoni motori, sensoriali ed autonomici sono mescolati nella maggior parte dei nervi, ma i corpi cellulari sono raggruppati separatamente nel midollo spinale e nel tronco encefalico (motorio), nei gangli delle radici dorsali (sensoriale), e nei gangli somatici e paravertebrali (autonomici).

La mielina

Circa un quarto degli assoni del SNP sono mielinizzati. La mielina è prodotta e mantenuta dalle cellule di Schwann, le cellule di supporto più importanti dell’endonevrio. Durante lo sviluppo, le cellule di Schwann elaborano quantità in aumento di membrana citoplasmatica per formare una spirale attorno ad alcuni assoni. La membrana citoplasmatica forma il rivestimento lamellare della mielina. Una singola cellula di Schwann mielinizza circa 0,2 – 1,8 mm di membrana citoplasmatica nella lunghezza di un singolo assone. Questo significa che la mielina lungo l’intera lunghezza di un singolo assone è un prodotto collettivo della azione di diverse centinaia di cellule di Schwann consecutive. Gli assoni non mielinizzati, che sono i più numerosi, sono anche intimamente associati con le cellule di Schwann. Il normale sviluppo degli assoni ed il normale sviluppo delle cellule di Schwann sono interdipendenti, e sono noti molti dettagli delle loro complesse interazioni. [Jacobs W.B., Fehlings M.G.: The molecolar basis of neural regeneration. Neurosurgery 53: 943, 2003 – PMID 14519226]. Le fibre di piccolo diametro, spesso non mielinizzate, convogliano le sensazioni di dolore e di temperatura, così come l’informazione autonoma. Queste informazioni si spostano nei nervi in maniera molto più lenta.

Quali sono le differenze tra il sistema nervoso centrale e il sistema nervoso periferico

La differenza più importante tra i due è la semplicità funzionale del SNP. In sostanza, il SNP è un semplice sistema di trasmissione che conduce segnali motori, sensoriali ed autonomici tra il SNC e le strutture somatiche. Il correlato clinico è un limitato repertorio di sintomi e segni prodotti da una malfunzione del SNP. Si può dedurre relativamente poco riguardo alla causa di un disturbo di un nervo periferico dai soli sintomi e segni. Il secondo aspetto distintivo del SNP è la sua accessibilità. A differenza del cervello e del midollo spinale, che sono ben protetti da un involucro osseo, la maggior parte dei nervi periferici risiede per la maggior parte del decorso solamente ad una breve distanza al di sotto della pelle. Questa accessibilità semplifica lo studio diretto delle caratteristiche elettriche ed istologiche dei nervi periferici. La valutazione clinica delle malattie del SNP è stata molto facilitata dagli studi di conduzione nervosa e dalle biopsie di nervo, che può essere effettuata senza grossi rischi per il paziente. Le capacità rigenerative sono diverse nel SNC e nel SNP. Nel SNC maturo, dopo un trauma si verifica poca o nessuna ricrescita degli assoni. Invece, un nervo periferico lesionato può spesso rigenerare per un lungo tratto e ristabilire connessioni funzionali. Così, molti disturbi dei nervi periferici hanno il potenziale per un recupero funzionale significativo della funzione con il trattamento. La differenza nella capacità rigenerativa è stata a lungo creduta essere correlata ad alcune proprietà intrinseche dei neuroni del SNP. Però sembre che il fattore critico sia l’ambiente al quale i neuroni sono esposti. Se un fascio di fibre del SNC (per esempio il nervo ottico o il midollo spinale) è tagliato e poi immediatamente risuturato, c’è poca crescita assonale. Però, se il moncone prossimale della stessa lesione è anastomizzato con un trapianto di nervo periferico, la ricrescita assonale si estenderà per molti millimetri attraverso il trapianto di nervo periferico e potrà anche stabilire connessioni funzionali con i neuroni obiettivo nel SNC. Le basi molecolari e cellulari per questa differenza tra i tessuti di supporto del SNC e SNP non è pienamente compresa. Le cellule di Schwann (che sono esclusive del SNP) sembrano essere una chiave, sebbene altre cellule (per esempio i fibroblasti ed i macrofagi) siano anch’essi probabilmente coinvolti. Si ritiene che la cellula di Schwann e l’ambiente extracellulare dei nervi periferici forniscano un ambiente favorevole per la crescita assonale, attraendo e forse guidando la gemmazione degli assoni. Le classi di molecole che maggiormente influenzano la crescita e lo sviluppo delle gemme assonali in vitro sono due: i fattori di crescita e le molecole di adesione. Alcune di queste molecole (per esempio i fattori di crescita nervosa, N-caderine e laminine) sono state ben caratterizzate.

Malattie

La patologia dei nervi periferici può essere classificata in tre gradi clinici in base alla severità dei sintomi:

Lieve

Sintomi sensitivi intermittenti (come disestesie, dolore o intorpidimento)

Moderato

Sintomi costanti ma senza evidenza di perdita assonale come quella che si ha con l’atrofia muscolare e debolezza o una ridotta discriminazione sensoriale tra due punti.

Severo

Sintomi costanti con evidenza di marcata perdita assonale che causa atrofia muscolare, debolezza e ridotta capacità discriminativi tra due punti. [Dawson D.M., Hallet M., Millender L.H.: Entrapment Neuropathies. Boston, Little, Brown, 1983].

In base al primo luogo di coinvolgimento dei nervi periferici, le neuropatie periferiche possono essere classificate anche in tre categorie: neuronopatie, assonopatie, mielinopatie.

Le Neuropatie

Sono causate da processi che colpiscono primariamente i corpi cellulari sensoriali nei gangli delle radici dorsali o i corpi cellulari dei motoneuroni nel midollo spinale. Per convenzione, poiché i corpi cellulari dei motoneuroni sono nel sistema nervoso centrale (SNC), le neuronopatie motorie non sono solitamente classificate tra le neuropatie periferiche. sono dovute principalmente a processi patologici che colpiscono primariamente gli assoni.

Mielinopatie

(anche dette neuropatie demielinizzanti) dono dovute a processi patologici che interessano principalmente il rivestimento mielinico.

In alcune malattie croniche come il diabete mellito, qualunque sia il processo patologico primitivo, l’interdipendenza tra l’assone e la mielina produce modificazioni secondarie che, alla biopsia, rivelano un aspetto patologico misto. La diagnosi eziologia delle neuropatie periferiche, perciò, dipende sia dagli aspetti clinici che da reperti di supporto sia di laboratorio che patologici. In base alla presentazione clinica le malattie dei nervi periferici possono essere inoltre distinte in :

Mononeuropatie

sono lesioni di radici nervose singole o di nervi periferici; sono solitamente dovute a cause locali come traumi o intrappolamenti (compressioni di nervi da parte di strutture adiacenti):
a) Neuropatia Faciale.
b) Neuropatia Trigeminale
c) Neuropatia Oculomotoria
d) Mononeuropatie dei nervi degli arti
----Tunnel carpale ----Neuropatia dell’Ulnare ----Neuropatia del plesso brachiale ----Neuropatia peroneale ----Meralgia paresthetica ----Plessopatia lombosacrale

Polineuropatie

sono il risultato di un processo di malattia generalizzato che colpisce molti nervi periferici, spesso con una distribuzione simmetrica.
a) polineuropatia diabetica
b) polineuropatie da altri disturbi metabolici
c) polineuropatie ereditarie
d) polineuropatie immunitarie-infiammatorie
----sindrome di Guillain-Barrè ----poliradicolonevrite demielinizzante infiammatoria cronica ----polineuropatia associata a proteine monoclinali ----neuropatia amiloidea ----mielosa osteosclerotico ----neuropatia paraneoplastica ----neuropatia vasculitica ----neuropatie correlate ad altre malattie del tessuto connettivo e) polineuropatie causate da tossine o da carenze nutrizionali ---- Farmaci ----Metalli ----Chimici industriali ----Etanolo ----Deficit nutrizionali ----Tiamina (Vit. B1) ----Piridossina (Vit B6) ----Cianocobalamina (Vit B12) f) polineuropatie causate da malattie infettive ----Lebbra ----Infezione da HIV ----Malattia di Lyme ----Infezione da Varicella Zoster

Sia nelle assonopatie che nelle mielinopatie i nervi più lunghi e quelli più grandi sono solitamente colpiti prima ed in maniera più severa di quelli più corti e più piccoli. Nelle neuropatie demielinizzanti, questa vulnerabilità degli assoni più lunghi può riflettere l’aumentato numero di siti potenziali di demielinizzazione; nelle neuropatie assonali, gli assoni più lunghi richiedono un supporto metabolico più intenso e perciò possono essere più suscettibili di distruzione di questo supporto. Come risultato, i sintomi delle neuropatie di tipo assonale e demielinizzante tendono ad apparire prima nei piedi e poi nelle mani. La maggior parte delle polineuropatie colpiscono in maniera indiscriminata sia le fibre nervose motorie che quelle sensitive (polineuropatie miste o sensitivo-motorie); ed alcune colpiscono i nervi periferici autonomici. Però, clinicamente (e occasionalmente patologicamente), in alcuni pazienti ci sarà una predilezione per i nervi sensitivi (neuropatie sensitive), i nervi motori (neuropatie motorie) o i nervi autonomici.

Le lesioni del sistema nervoso periferico

La causa più frequente di lesione dei nervi periferici è di gran lunga un trauma che può essere acuto (compressione, trazione o lacerazione) o cronico (compressione o trazione). La maggior parte delle lesioni traumatiche acute dei nervi sono causate da traumi chiusi, smussi, che possono stirare e comprimere un nervo ma che generalmente lo lasciano in continuità. Un nervo periferico può essere soggetto a forze di tensione o compressione cronica, come nelle sindromi da intrappolamento (per es. la sindrome del tunnel carpale, che rappresenta il tipo più comune di lesione cronica del nervo). Masse espansive (per esempio tumori, cisti, pseudoanerismi traumatici) possono anch’esse secondariamente danneggiare i nervi adiacenti in maniera sub-acuta o cronica. Le neuropatie da intrappolamento si verificano in regioni anatomiche dove un nervo periferico diviene cronicamente leso mediante compressione o stiramento o entrambi, fino al punto in cui risultano sintomi e reperti clinici di disfunzione. La fisiopatologia sottostante è dovuta alla distorsione meccanica diretta, alla compressione, allo stiramento ed alla ischemia secondaria. La severità o il grado della lesione di un nervo periferico è determinata in larga estensione dalla grandezza, dalla durata e dal tipo di forza applicata per generare la lesione stessa. Seddon [Seddon H.J.: Three types of nerve injury. Brain 66: 237-288, 1943] ha definito tre gradi patologici di danno del nervo (cioè neuroaprassia, assonotmesi e neurotmesi). Questi gradi sono basati sulla estensione della lesione di tre specifiche componenti strutturali o funzionali del nervo:

Le cellule di assoni nel sistema nervoso periferico

Gli assoni periferici, che conducono i segnali al Sistema Nervoso Centrale e dal SNC (che è composto da midollo spinale e cervello)

La matrice tissutale connettivale attorno al nervo periferico, che può servire come una autostrada per gli assoni in via di rigenerazione.

Altri, come Sir Sydney Sunderland [Sunderland S: A classification of peripheral nerve injuries producing loss of function. Brain 74: 491-516, 1951], hanno espanso questo semplice sistema classificativo suddividendo i gradi di lesione neurotmesica. Per la maggior parte delle situazioni cliniche i tre gradi di Seddon sono adeguati nel descrivere la fisiopatologia delle lesioni del nervo periferico e verranno descritte in maggiore dettaglio:

Lesioni Neuroprassiche

coinvolgono nel danno specificatamente il rivestimento mielinico delle cellule di Schwann mentre viene preservata la continuità assonale. La conduzione nervosa è rallentata o assente attraverso la lesione neuroaprassica, sebbene essa sia preservata prossimamente e distalmente alla lesione. Queste lesioni sono generalmente localizzate e rappresentano il grado più lieve di lesione nervosa. Esse sono reversibili, con pieno recupero della funzione che solitamente si verifica entro settimane o alcuni mesi dall’iniziale lesione traumatica.

Lesioni Assonotmesiche

sono più severe e sono caratterizzate da una interruzione degli assoni con preservazione della zona circostante. Si verifica una degenerazione Walleriana distale, ed il recupero si può avere solamente mediante una rigenerazione assonale ad una velocità approssimativa di 1 mm al giorno.

Lesioni Neurotmesiche

rappresentano il grado più severo di di lesione di un nervo periferico. Queste lesioni sono caratterizzate da una distruzione dell’assone, della mielina e delle componenti circostanti del nervo. Le lesioni neurotmesiche possono lasciare il nervo in continuità fisica o in discontinuità. Si verifica una degenerazione Walleriana, ma la rigenerazione non si può verificare a causa della distruzione con il tessuto cicatriziale sopraggiunto (cioè, lesione neurotmesica in continuità) o assenza (lesione neurotmesica in discontinuità) delle strutture necessarie per la ricrescita assonale. Queste lesioni perciò richiedono una riparazione chirurgica, spesso con interposizione di trapianti di tessuto nervoso o altro. [Klline D.G., Surgical repair of peripheral nerve injury. Muscle Nerve 13: 843-852, 1990].

Il trattamento medico

I gradi clinici e patologici precedentemente descritti (vedi lesioni dei nervi periferici) aiutano ad impostare il trattamento:

Dopo una lesione traumatica acuta

le lesioni nervose neuroprassiche ed assonotmesiche dovrebbero essere lasciate guarire spontaneamente. Le lesioni neurotmesiche, in continuità o in discontinuità, richiedono la chirurgia per resecare ogni tessuto cicatriziale che ostacola la reinnervazione e ristabilire una continuità del segmento danneggiato del nervo con il tessuto trapiantato.

In una lesione nervosa cronica

come una neuropatia da intrappolamento (per esempio la sindrome del tunnel carpale o lo schiacciamento del nervo ulnare al gomito) deve essere sviluppato un albero decisionale di trattamento razionale sia medico che chirurgico.
In generale
Una lesione da intrappolamento cronico di grado clinico lieve può essere seguita e trattata con una terapia medica, meccanica, fisica e modificazione degli atteggiamenti posturali che accentuano i sintomi.
Una lesione da intrappolamento nervoso cronico di grado clinico moderato può essere anch’essa trattata inizialmente con la terapia medica, meccanica, fisica ed occupazionale. La chirurgia è necessaria solo nei casi in cui la risposta al trattamento si dimostra inadeguata.
Una lesione da intrappolamento nervoso cronico di grado clinico grave dovrebbe essere fortemente considerata adatta ad una decompressione chirurgica

Polineuropatie e dolore neuropatico

I sintomi delle neuropatie possono essere trattabili anche se la causa della neuropatia non è curabile o sconosciuta. Con misure di trattamento semplici, molti pazienti possono avere un significativo miglioramento dei sintomi.

Ad esempio..

Per compensare il piede cadente può essere indossata una ortosi che fissi l’articolazione della caviglia. Il principale beneficio offerto da questo tipo di ortosi è la maggiore stabilità della caviglia che risulta in un migliore bilanciamento e supera la tendenza di inciampare con gli alluci sui margini degli scalini, degli infissi e dei tappeti. Una ortosi leggera, ben calzata che fissi la caviglia e scivoli dentro la scarpa è solitamente la più confortevole. I pazienti con debolezza del polso e degli estensori delle dita possono essere aiutati con una steccatura che tenga il polso e le dita in una posizione neutra. Sfortunatamente questo tipo di di steccature è di scarso aiuto quanto c’è una debolezza significativa anche dei muscoli intrinseci della mano. Il dolore, particolarmente nel piede, spesso accompagna i disturbi sensoriali di una neuropatia. Paradossalmente, nelle polineuropatie con dolore preminente, i deficit neurologici sono spesso minori e c’è una dissociazione tra la reale disabilità ed livello di sofferenza del paziente. I pazienti possono interpretare il dolore come segno di un serio disturbo che ostacola la loro indipendenza e la loro vita. Talvolta, semplicemente assicurare ed enfatizzare quanto poco di funzione neurologica sia stata persa, aiuta il paziente a gestire in maniera più efficace il dolore neuropatico.

Le misure non farmacologiche possono essere altrettanto efficaci come i farmaci.

Una accurata attenzione dovrebbe essere dedicata alle calzature. Sono consigliabili scarpe morbide, con suola soffice e calzini spessi sono consigliabili. Il dolore neuropatico tende a peggiorare a temperature estreme, specialmente al calore. Sandali con le dita scoperte possono dare sollievo. Il prolungato sollevamento di pesi spesso peggiora il dolore neuropatico; i pazienti il cui lavoro richiede che stiano in piedi possono essere aiutati da frequenti piccoli intervalli con assunzione della posizione seduta.

Il pediluvio produce benessere di breve durata in molti pazienti. Bagnare i piedi fino alla caviglia in acqua fredda di rubinetto (senza ghiaccio) per 15-20 minuti può essere particolarmente utile al momento di coricarsi. Sebbene il benessere sia di breve durata, esso può essere sufficiente a permettere al paziente di addormentarsi e di dormire bene. Per alcuni pazienti, l’acqua calda è meglio di quella fredda, ed altri trovano che alternare l’acqua calda e quella fredda (cosiddetto pediluvio di contrasto) da un migliore benessere. Una ispezione quotidiana dei piedi per lesioni non rilevate è una importante abitudine che dovrebbero sviluppare i pazienti con neuropatia e che può essere combinata in maniera conveniente con il pediluvio serale.

I farmaci possono essere utili nella gestione del dolore neuropatico, ma gli scopi della terapia dovrebbero essere realistici.

E’ improbabile una completa scomparsa del dolore. Perciò lo scopo della terapia dovrebbe essere quello di rendere il dolore il più tollerabile possibile senza aggiungere effetti collaterali intollerabili da farmaci. Dei molti farmaci che possono essere provati per il dolore neuropatico, i tricilici (specialmente l’amitriptilina) e la carbamazepina sono ancora quelli utilizzati più di frequente, sebbene il gabapentin sia usato sempre più come agente di prima linea. I dolori lancinanti, parossistici possono rispondere più probabilmente alla carbamazepina (200 mg x 3 / die), mentre l’amitriptilina (da 10 a 30 mg al momento di coricarsi) è il farmaco preferito per i più comuni continui intorpidimenti brucianti. Numerosi studi randomizzati e controllati nei pazienti con dolore neuropatico di varie etiologie hanno mostrato un chiaro beneficio del Gabapentin rispetto al placebo utilizzando differenti misure di sollievo dal dolore. [Mendell J.R., Sahenk Z.: Painful sensory neuropathy. N Engl J Med 348: 1243, 2003 – PIMD 12660389]. Le dosi efficaci di gabapentin variano considerevolmente; nella maggior parte dei pazienti, un buon dosaggio iniziale è di 300 mg tre volte al giorno, che può essere aumentato nell’arco di alcune settimane fino a 1800 – 3600 mg al giorno o anche più alto, in relazione alla risposta. Prima di trarre qualunque conclusione sulla utilità di un farmaco per il dolore neuropatico dovrebbe essere effettuato almeno un mese di trattamento. In aggiunta ai triciclici, alla carbamazepina ed al gabapentin, i salicilati ed altri semplici analgesici possono dare beneficio ad alcuni pazienti.. Come nel caso di altri tipi di dolore cronico, la pratica usuale è stata di evitare i narcotici, ma si sta sviluppando un nuovo apprezzamento per i benefici potenziali degli oppioidi nel gestire il dolore neuropatico cronico [Foley K.M.: Opioid and cronici neuropathic pain. N. Engl. J Med. 348: 1279, 2003 – PMID 12660393]. I farmaci di seconda linea per il dolore neuropatico includono il baclofen, mexiletina, acido valproico e topiramato. Le frizioni locali con capsaicina causano una deplezione del neurotrasmettitore sostanza P, nelle corna dorsali del midollo spinale e aiutano alcuni pazienti. Per la maggior parte dei pazienti, però, la spesa e la scarsa comodità della applicazione locale di capsaicina superano ogni beneficio. Il alcuni pazienti il dolore rimane refrattario a tutte queste misure. Questi pazienti presentano problemi gestionali. Un depressione concorrente può complicare la situazione, e il riferimento ad uno psichiatra può essere utile. Può anche essere considerato il riferimento ad un centro multidisciplinare per la gestione del dolore.

ATTENZIONE: I principi elencati in questo scritto servono per aiutare il medico quando ha a che fare con una moltitudine di problemi nervosi periferici. Questi principi sono semplificazioni e non possono sostituire una considerazione accurata per ciascun paziente da parte di un clinico capace che utilizza tutta la propria conoscenza clinica e la propria esperienza.

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